Bcl-2-zależne utlenianie pirogronianowej dehydrogenazy-E2, pierwotnego autoantygenu żółciowej dróg żółciowych, podczas apoptozy ad 9

Prezentacja przez zdrowe cholangiocyty immunogennych peptydów PDC-E2 pochodzących ze zredukowanego PDC-E2 w pochłoniętych apoptotycznych cholangiocytach może prowadzić do dalszego niszczenia cholangiocytów przez autoreaktywne komórki T. W ten sposób samoczynny cykl niszczenia cholangiocytów może rozwinąć się po początkowym, niezidentyfikowanym zdarzeniu wyzwalającym u osób podatnych. Nie odnotowano, czy zdrowe komórki cholangiocytów pochłaniają komórki apoptotyczne, jak pokazano dla hepatocytów (48). Wcześniejsze badania immunohistochemiczne wykryły nieprawidłowe barwienie swoistymi dla PDC-E2a powierzchniami Aps z powierzchni komórek szczytowych i rejonem podrzeczy cholangiocytów pacjentów z PBC (49). Zatopione szczątki apoptotyczne są potencjalnym źródłem tego nieprawidłowego barwienia. Wcześniejsze badania bezpośrednio wykazały glutatiolowanie ograniczonego podzbioru rozpuszczalnych białek komórkowych w odpowiedzi na zwiększoną produkcję ROS po TNF-a. stymulacja (50). Podobne techniki mogą być przydatne do bezpośredniego potwierdzenia, że PDC-E2, jak również inne autoantygeny PBC, są glutationowane podczas apoptozy w większości typów komórek. Grupy sulfhydrylowe są często krytycznymi resztami w funkcjonalnych domenach białek. Zatem glutation w białku może odgrywać rolę w sygnalizacji komórkowej przez regulację funkcji białek z wrażliwymi na utlenianie grupami sulfhydrylowymi. W odniesieniu do sygnalizacji apoptozy, Costantini i in. (51) wykazali ostatnio, że utlenianie krytycznej grupy sulfhydrylowej mitochondrialnego transportera nukleotydów (ANT) jest wystarczające do ułatwienia przejścia przez błonę mitochondrialną, co zwiększa uwalnianie z mitochondriów cytochromu c (52, 53) i czynnika indukującego apoptozę. (54). Uwolnienie tych czynników prowadzi do aktywacji efektorowych kaspaz, zmian w morfologii jądrowej i zwiększonej produkcji ROS. Przypadkowo swoista izoforma ANT została wcześniej zidentyfikowana jako autoantygen pacjenta PBC (55). Nasze badania nie wskazują, które grupy sulfhydrylowe PDC-E2 są potencjalnie utlenione podczas apoptozy. mAb skierowane na różne epitopy PDC-E2 mogą być przydatne pod tym względem, jak również do potwierdzenia wyników frakcjonowania komórek (patrz Figura 5) pokazujących, że poziomy PDC-E2 pozostają stałe w mitochondriach komórek apoptotycznych, nawet gdy epitop rozpoznane przez autoprzeciwciała pacjenta PBC są tracone. Główny epitop PDC-E2 rozpoznawany przez autoprzeciwciała pacjenta PBC odwzorowuje wewnętrzną domenę lipoilową PDC-E2, która zawiera grupy sulfhydrylowe zaangażowane w funkcję enzymu (56, 57). Krytyczne grupy sulfhydrylowe są również obecne w antygenowych miejscach kilku innych autoantygenów PBC (58, 59). Dodatkowo autoprzeciwciała pacjentów PBC hamują aktywność PDC in vitro (60). W związku z tym glutatiolowanie PDC-E2 prawdopodobnie hamowałoby jego aktywność enzymatyczną, prowadząc do zmniejszenia wytwarzania acyklicznego CoA i aktywności kwasu cytrynowego. Ponieważ utrata wybarwienia PDC-E2 nie była obserwowana w apoptotycznych komórkach HeLa bez towarzyszących zmian w morfologii jądrowej, prawdopodobnie po uwolnieniu cytochromu c nastąpiło glutationowanie PDC-E2 i nie przyczyniło się do indukcji apoptozy. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy szybki glutation PDC-E2 po toksycznym bodźcu może sprzyjać nekrotycznej, a nie apoptotycznej śmierci komórki. PDC-E2 jest pierwszym głównym autoantygenem, dla którego wykazano, że autoprzeciwciała rozpoznające jego antygenowy epitop są tracone po apoptozie z powodu utleniania grupy (-ów) sulfhydrylowych. Rozpoznanie autoprzeciwciał wielu innych autoantygenów, takich jak GAD65 (61), główny autoantygen u pacjentów z cukrzycą typu I i fibrylarina (62), związanych ze sklerodermą, jest również zależne od stanu utlenienia autoantygenu. W cukrzycy typu I, trzustki. Apoptoza komórek wysp trzustkowych jest zaangażowana w patogenezę choroby (63. 65). Czy GAD65 jest utleniany podczas apoptozy trzustki. nie określono komórek wysp trzustkowych ani żadnego innego rodzaju komórek. Nasze odkrycia z PDC-E2 sugerują, że utlenianie autoantygenu podczas apoptozy może być specyficzne dla komórek. Podziękowania Badania te były wspierane przez granty NIH T32DK-07832 (JA Odin), AR-44684 (L. Casciola-Rosen), DE-12354 (A. Rosen) i DK-24031 (NF LaRusso). JA Odin wspiera również Fundacja Rodziny Artzt. A. Rosen jest również wspierany przez Fundację SLE oraz nagrodę Translational Research od Burroughs Welcome Fund. Przypisy Zobacz odnośny komentarz od strony 187.
[hasła pokrewne: narodowy fundusz zdrowia w łodzi, szkoła rodzenia madalińskiego, kalendarz triathlon 2015 ]
[przypisy: stężenie alkoholu we krwi kalkulator, kalendarz triathlon 2015, krem pod oczy z peptydami ]