Hamowanie nefropatii cukrzycowej przez peptyd wabika odpowiadający uchwytowi region dla nieprololitycznej aktywacji proreniny ad 6

Jeśli HRP konkuruje o wiązanie prorenyny z jej receptorem, powodując hamowanie nieproteolitycznej aktywacji proreniny, to tworzenie kompleksu receptora proreniny i proreniny może być głównym czynnikiem w rozwoju cukrzycowych uszkodzeń narządowych. Jeśli kompleks jest również zdolny do aktywowania szlaków ERK1 / ERK2 niezależnie od aktywacji RAS, jak zaproponowali Nguyen i in. (9), możliwe jest, że inhibitor tworzenia kompleksów między receptorem a proreniną, taki jak HRP, może całkowicie zapobiegać rozwojowi uszkodzeń narządu cukrzycowego poprzez hamowanie nie tylko aktywacji RAS, ale także aktywacji ERK niezależnej od RAS. Mierzyliśmy składniki RAS w osoczu kontrolnych i szczurach z cukrzycą (Figura 5). Zgodnie z wcześniejszymi badaniami (1, 12), aktywność reniny w osoczu była znacząco niższa, a stężenie proreniny w osoczu było istotnie wyższe u szczurów DM niż u szczurów C aż do 16. tygodnia cukrzycy. Podawanie HRP nie wpłynęło na aktywność reniny w osoczu ani na stężenie prorektyny w osoczu u szczurów kontrolnych lub z cukrzycą. Chociaż HRP hamuje interakcję pomiędzy proreniną i jej nie-proteolitycznymi aktywatorami, HRP nie wpłynęło na zdolność plazmy do generowania Ang I. Poziomy w osoczu Ang I i II były również niższe u szczurów DM niż u szczurów C, a HRP nie mieć wpływ na poziom Ang I lub II w osoczu kontrolnych lub cukrzycowych szczurów. Ponadto, HRP nie wpływał na poziomy BP u szczurów kontrolnych lub z cukrzycą przez 24-tygodniowy okres wlewu HRP. Te wyniki sugerują, że HRP hamuje rozwój nefropatii cukrzycowej bez wpływu na krążące RAS lub wpływające na ogólnoustrojową hemodynamikę. Ponieważ receptor renina / prorenina, niebiałkowy aktywator proreniny, jest obecny wyłącznie w tkankach, ale nie w krwiobiegu (9), HRP może wpływać na RAS tkanki, ale nie krąży w aktywności reniny lub Angs. Istnieją sprzeczne badania wskazujące na wzrost (13), zmniejszenie (14) lub niezmienione (15, 16) poziomy Nerek II w nerkach u doświadczalnych zwierząt z cukrzycą. W badaniach tych poziomy nerek II II zostały określone na początku (8 lub mniej tygodni) cukrzycy bez nefropatii, a według naszej wiedzy, żadne badanie nie oceniło zmian w komponentach RAS nerki związanych z rozwojem nefropatii cukrzycowej . W obecnym badaniu, w 12, 20 i 28 tygodniu życia (8, 16 i 24 tygodnie cukrzycy), kiedy rozwijała się i rozwijała nefropatia cukrzycowa, zawartość nerek I i II w nerkach szczurów znacznie wzrosła i była znacznie wyższe niż szczury C, C + HRP i DM + HRP (Figura 6, A i B). Zawartość nerek Ang I i II była podobna wśród szczurów C, C + HRP i DM + HRP. Poziomy mRNA dla ACE i angiotensynogenu nerek były podobne u szczurów C, C + HRP, DM i DM + HRP podczas 24-tygodniowego okresu leczenia, zgodnie z wcześniejszymi badaniami (17. 19) (Figura 7, B i C). Jednakże, ponieważ wysoka pozakomórkowa glukoza stymuluje syntezę angiotensynogenu w sposób zależny od stężenia w proksymalnych komórkach cylindrycznych szczura (20), niniejsze badanie nie może wykluczyć możliwości, że synteza angiotensynogenu regionalnie wzrasta w kanaliku proksymalnym (13, 21) lub nawet w kłębuszek. Wcześniejsze badania wykazały, że poziomy mRNA reniny nerkowej wzrastały we wczesnym stadium cukrzycy u szczurów z cukrzycą indukowaną spontanicznie lub streptozotocyną (13, 17, 19, 21) i następnie znacznie się zmniejszyły (17). Niniejsze badanie wykazało, że zarówno całkowita zawartość reniny nerkowej (proteolitycznie aktywowanej i proreninowej), jak i poziom mRNA reniny nerkowej były niższe u szczurów DM niż u szczurów C w wieku 12 i 20 tygodni (8 i 16 tygodni cukrzycy), gdy rozwija się nefropatia i są one podobne w wieku 28 tygodni (24 tygodnie cukrzycy), gdy rozwija się nefropatia. Podawanie HRP nie zmieniło całkowitej zawartości reniny nerek ani poziomów mRNA nerki u szczurów kontrolnych lub z cukrzycą w dowolnym wieku lub o długości trwania cukrzycy (Figura 6C i 7A). W związku z tym całkowita ilość reniny i proreniny wewnątrznerkowej wytwarzanej w nerkach może być zmniejszona podczas rozwoju nefropatii cukrzycowej. Całkowita aktywność reniny i proreniny zwiększyła się jednak w nerkach szczurów z cukrzycą, ponieważ wynik niniejszego badania wykazał zwiększone zabarwienie odsłoniętego aktywnego centrum reniny / proreniny w nerkach szczurów z cukrzycą i jego hamowanie przez HRP. Wcześniejsze badania wykazały również zwiększoną zdolność nerki do generowania Ang I u szczurów z cukrzycą, co było nazywane stężeniem reniny w nerkach. (21). Podsumowując, podczas rozwoju nefropatii cukrzycowej nerki szczurów z cukrzycą zwiększyły poziom Ang I i II bez jakichkolwiek zmian w syntezie reniny, ACE lub angiotensynogenu, a ciągły wlew HRP całkowicie hamował wzrost poziomu nerek Ang I i II bez wpływu na poziom reniny, ACE lub mRNA angiotensynogenu w nerkach
[więcej w: zst kolbuszowa, wirusowe zapalenie krtani, redukcja tkanki tłuszczowej dieta ]
[więcej w: kalendarz triathlon 2015, krem pod oczy z peptydami, sok z buraka właściwości ]