Homeostaza ciśnienia krwi jest utrzymywana przez P311 TGF- oś

P311 to wewnątrzkomórkowe białko o 8 kDa, które jest wysoce konserwatywne dla różnych gatunków i ulega ekspresji w układzie nerwowym, jak również w komórkach mięśni gładkich naczyń i trzewnej. Myszy P311-null (P311. /.) Wykazują defekty uczenia się i pamięci, ale zmiany ich układu naczyniowego nie zostały wcześniej opisane. Tutaj informujemy, że P311. /. u myszy występują znaczne niedociśnienia z towarzyszącymi im wadami napięcia naczyniowego i kurczliwości VSMC. Nieprawidłowości funkcjonalne w P311. /. myszy wynikały ze zmniejszonego całkowitego i aktywnego poziomu TGF-a1, TGF-a2 i TGF-a3, które powstają jako swoista konsekwencja zmniejszonego translacji. Niedoczynność funkcji naczyniowej została w pełni uratowana in vitro i in vivo przez egzogenny TGF-P1 (3 TGF-a3. Odwrotnie, transgeniczne myszy P311 (P311TG) miały podwyższone poziomy TGF-P1 (3 TGF-a3 i późniejsze nadciśnienie. Zgodnie z ustaleniami uzyskanymi w modelach myszy, tętnice odzyskane od pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wykazały zwiększoną ekspresję P311. Zidentyfikowaliśmy zatem P311 jako pierwsze białko znane z modulowania TGF-a. tłumaczenie i pierwszy pan-regulator TGF-. wyrażenie w warunkach stanu ustalonego. Razem, nasze odkrycia wskazują na P311 jako krytyczny regulator ciśnienia krwi i ustanawiają potencjalny związek między ekspresją P311 a rozwojem choroby nadciśnieniowej. Wprowadzenie P311 to wewnątrzkomórkowe białko o 8 kDa, które jest silnie konserwowane w różnych gatunkach i normalnie ulega ekspresji w układzie nerwowym oraz w naczyniowych i trzewnych warstwach mięśni gładkich. Ponadto, P311 jest wykrywany w miofibroblastach (1), na inwazyjnej krawędzi glejaków (2), w regeneracji nerwów i płuc (3, 4) oraz w bliznach przerostowych (5). P311 ma wpływ na różnicowanie miofibroblastów oraz regenerację nerwów i płuc (3, 4). Chociaż nie należy on do żadnej ustalonej rodziny białek ani nie posiada motywów sygnaturowych, które sugerują funkcję, P311 zawiera konserwatywny PEST (bogaty w prolinę [P], kwas glutaminowy [D], kwas asparaginowy [E] i serynę [S] lub treoninę [ T]) – podobna sekwencja aminokwasowa na końcu N (6). Motywy PEST zostały pierwotnie zidentyfikowane w białkach krótkożyciowych jako cele degradacji ubikwityna-proteasomów (7), a następnie stwierdzono, że pośredniczą w oddziaływaniach białek i białek oraz aktywacji (8. 14). Chociaż delecja P311 u myszy nie powoduje jawnego fenotypu (15), P311. /. myszy wykazują zaburzenia uczenia się i pamięci, zgodne z obecnością P311 w układzie nerwowym (15, 16). TGF-ys są wielofunkcyjnymi czynnikami wzrostu zdolnymi do indukowania spektrum zdarzeń komórkowych, w tym proliferacji, zatrzymania cyklu komórkowego, różnicowania, programowanej śmierci komórki i stymulacji osadzania matrycy (17. 19). TGF-ys są syntetyzowane jako duży prekursor homodimeryczny (proA TGF-a), który jest rozszczepiany na dojrzały TGF-a. i białko związane z utajoną (LAP), które pozostają niekowalencyjnie związane (20, 21). Zanim TGF-y mogą wywierać swoje działanie biologiczne, muszą odłączyć się od LAP, aby stać się aktywne (20, 21). Aktywny sygnał TGF-y poprzez TGF-. receptorów I i II oraz trangionalnych koregulatorów Smad2 i Smad3 (22. 24). Po fosforylacji (tj. Aktywacji) Smad2 i Smad3 wiążą się z Smad4, przemieszczają się do jądra i wiążą się z ramką CAGA (znajdującą się w promotorach wielu genów odpowiedzi TGF-y, pozycje 25, 26), aby aktywować ich transkrypcję (22. 24). Zidentyfikowano również szlaki niezależne od smaru (22, 23). Ponieważ P311 jest również wyrażany na wysokich poziomach w VSMC (1, 6), zbadaliśmy jego potencjalną rolę w układowym układzie naczyniowym. Tutaj stwierdziliśmy, że P311. /. myszy były znacznie obniżone, z towarzyszącymi im wadami napięcia naczyniowego i kurczliwością VSMC. Nieprawidłowości funkcjonalne w P311. /. myszy wynikały ze zmniejszonej translacji TGF-a, co obniżyło poziom i aktywność TGF-y. Odwrotnie, myszy z nadekspresją P311 wykazywały podwyższenie poziomu i aktywności TGF-y, jak również nadciśnienie układowe. Zgodnie z tymi ustaleniami, tętnice od ludzi z nadciśnieniem tętniczym wykazywały zwiększoną ekspresję P311. Podsumowując, w naszych badaniach zidentyfikowano P311 jako pierwszy regulator translacji TGF-a, odgrywający kluczową rolę w kontroli ciśnienia krwi. Wyniki P311. /. u myszy wystąpiło systemowe niedociśnienie i zmniejszone napięcie mięśni naczyniowych, kurczliwość i aktywność RhoA. Analiza Western blot i immunohistochemia (IHC) potwierdziły obecność P311 w mysich i ludzkich VSMC i ich brak w śródbłonku i naczyniach P311. /. myszy (uzupełniająca figura 1, A. D, materiał uzupełniający dostępny online z tym artykułem; doi: 10,1172 / JCI69884DS1). Poziomy ekspresji P311 były wyższe w tętnicach niż w żyłach (Supplemental Figure 1D)
[patrz też: zss kolbuszowa dolna, szkoła rodzenia madalińskiego, instytucje zajmujące się pomocą dla młodzieży z problemami rodzinnymi ]
[więcej w: narodowy fundusz zdrowia w łodzi, przychodnia ożarów mazowiecki, badanie kału na pasożyty ]