Mutacja w genie nukleoporyny-107 powoduje dysgenezję XX gonad ad

W Drosophila każdy dorosły jajnik składa się z 15 do 20 równoległych jajników, które zawierają szereg kolejno rozwijających się pęcherzyków zwanych komórkami jajowymi (przegląd w pozycjach 19, 20). Każdy oocyt Orosophila rozwija się w komorze jajowej, która zawiera zarówno komórki rozrodcze, jak i komórki somatyczne. Komórki jajowe somatyczne otaczają komorę jajeczną, zapewniając odpowiednie środowisko do rozwoju 16 komórek rozrodczych wewnątrz. Jedna z tych komórek została określona jako oocyt i inicjuje mejozę. Pozostałe 15 komórek zarodkowych różnicuje się jako komórki pielęgnacyjne, duże komórki poliploidalne, które syntetyzują RNA, białka i organelle przeznaczone do komórki jajowej. Pojedyncze komory jajowe przechodzą przez 14 zdefiniowanych etapów (19). Komórki jajowe i pielegniarki pozostają w podobnym rozmiarze do stadium ósmego, kiedy to oocyt zaczyna znacznie zwiększać objętość wraz z początkiem witellogenezy (synteza i pobieranie białka żółtkowego). Komórki pęcherzykowe syntetyzują i wydzielają białka w celu wytworzenia błony witelinowej i kosmówki otaczającej w pełni rozwinięty oocyt. Drosophila okazała się użytecznym modelem dla dysfunkcji jajników u ludzi, w której istnieją geny ortologiczne. Przykłady obejmują gen cytokinezy DIAPH2, którego rozerwanie przez zrównoważoną translokację X; 12 w rodzinie z przedwczesną niewydolnością jajników (MIM 300511) (21) jest odbijane przez żeńską niepłodność u mutanta Drosophila dla ortologicznego genu dia (22). Ponadto, genu Dapophila decapentaplegic (Dpp), który jest TGF-. ligand nadrodzinny i funkcjonalny ortolog genów BMP ssaków, działa jako lokalny sygnał niszowy, którego aktywność jest dozwolona do utrzymywania komórek macierzystych linii germinalnej w jajniku (23). W tym badaniu, stosując mapowanie homozygotyczne i sekwencjonowanie całego eksomu, zidentyfikowaliśmy mutację missense we wszechobecnym i istotnym genie jądrowym (NPC), nukleoporynie-107 (NUP107, c.1339G> A, p.D447N), jak genetyczna podstawa XX-GD u 4 kobiet z rodziny spokrewnionej. Modelowanie tej mutacji u samic muszki Drosophila skutkowało wadliwą oogenezą i niepłodnością żeńską, wykazując w ten sposób specyficzne dla tkanki znaczenie Nup107 dla rozwoju i funkcji jajników. Wyniki Pacjenci i analiza kliniczna Rodzina A to rozszerzona, wysoce spokrewniona rodzina pochodzenia palestyńskiego. Proband (IV-5, ryc. 1A), córka rodziców pierwszego kuzyna, została zdiagnozowana z dysgenezą XX jajnika po ukończeniu 15. roku życia z brakiem spontanicznego rozwoju płciowego, minimalnym rozwojem piersi, w okresie dojrzewania w stadium II Tannera, pierwotnym brak menstruacji i hipogonadyzm hipergonadotropowy (poziom LH 52 jm / l oraz poziom FSH 87 jm / l). Badania obrazowe (USG i MRI) wykazały obecność stosunkowo niewielkiej macicy (długość 4 cm), a jajników nie wykryto. Dobrze zareagowała na hormonalną terapię zastępczą, a po 24 miesiącach leczenia osiągnęła średnią wysokość rodzinną (158 cm), drugorzędne cechy seksualne i regularne miesiączki. Po jej diagnozie zidentyfikowaliśmy bardzo podobne cechy kliniczne w jej młodszej siostrze (IV-6, rysunek 1A) i kilku jej pierwszych kuzynach (IV-1 i IV-7, rysunek 1A). Wszystkie dotknięte chorobą osoby nie miały spontanicznego rozwoju płciowego (prezentowały się w wieku 14-15 lat z włosami łonowymi i rozwojem piersi w stadium II Tannera) i wysokim poziomem gonadotropin, a także poziomami LH w zakresie od 38 do 60 IU / l oraz FSH poziomy między 50 a 92 IU / l. Badania obrazowe (zarówno ultrasonograficzne, jak i MRI) nie mogły wykryć tkanki jajnika, a u wszystkich chorych obserwowano konsekwentnie małą macicę. Inne rodzeństwo kobiet dotkniętych chorobą (IV-2, IV-3 i IV-4, ryc. 1A), obecnie w wieku 20 do 50 lat, jest zdrowe, z normalnym rozwojem pokwitania, cyklami menstruacyjnymi i płodnością. Matki dotkniętych kobiet miały pierwszą miesiączkę w normalnym wieku. Wszystkie 5 dotkniętych chorobą kobiet jest zdrowych i nie ma innych zaburzeń rozwojowych lub neurologicznych. Wszyscy mężczyźni w rodzinie mieli normalny rozwój płciowy, uzyskując drugorzędne cechy płciowe, a żonaci mężczyźni mieli wiele dzieci. Tak więc obecnie nie ma dowodów na wady męskiego rozwoju seksualnego lub niepłodności męskiej w tej rodzinie. Biorąc pod uwagę strukturę rodowodu i pokrewieństwo, najbardziej prawdopodobny sposób dziedziczenia XX-GD w tej rodzinie jest autosomalny recesywny. Ryc. Rozszerzona, spokrewniona rodzina z XX-GD. (A) Rodowód rodziny
[hasła pokrewne: wydłużenie etapu edukacyjnego uzasadnienie, mleko z biedronki wycofane, kolbuszowa dolna ]
[przypisy: zdrowe odżywianie dzieci, syrop tymiankowy złożony, narodowy fundusz zdrowia w łodzi ]