Mutacja w genie nukleoporyny-107 powoduje dysgenezję XX gonad

Rozwój i utrzymanie jajników są słabo poznane; jednak choroby, które wpływają na te procesy, mogą dostarczyć wgląd w podstawowe mechanizmy. XX żeńska dysgenezja gonad (XX-GD) jest rzadkim, genetycznie heterogennym zaburzeniem, które charakteryzuje się niedorozwojem, dysfunkcjonalnymi jajnikami, z późniejszym brakiem spontanicznego rozwoju płciowego, pierwotnego braku miesiączki, niedorozwoju macicy i hipogonadyzmu hipergonadotropowego. Tutaj przedstawiamy rozszerzoną, spokrewnioną rodzinę pochodzenia palestyńskiego, w której 4 suczki wykazały XX-GD. Wykorzystując mapowanie homozygotyczne i sekwencjonowanie całego eksomu, zidentyfikowaliśmy recesywną mutację missense w nukleoporynie-107 (NUP107, c.1339G> A, p.D447N). Ta mutacja była segregowana z fenotypem XX-GD i nie była obecna w dostępnych bazach danych lub w 150 zdrowych, dopasowanych pod względem etnicznym kontrolach. NUP107 jest składnikiem kompleksu porów jądrowych, a białko związane z NUP107 SEH1 jest wymagane do oogenezy u muszki owocowej. W Drosophila, Nuk107 knockdown w somatycznych komórkach gonadowych skutkowało niepłodnością żeńską, podczas gdy samce były w pełni płodne. Transgeniczne uratowanie samic Drosophila posiadających mutację Nup107D364N, która odpowiada ludzkiej NUP107 (p.D447N), skutkowało prawie całkowitą jałowością, z wyraźnym zmniejszeniem liczby potomnych, morfologicznie nieprawidłowych skorupek jaj i rozpadających się komór jajowych, co wskazuje na wadliwą oogenezę. Wyniki te wskazują na kluczową rolę NUP107 w rozwoju jajników i sugerują, że defekty nukleoporyny mogą odgrywać rolę w łagodniejszych i bardziej powszechnych stanach, takich jak przedwczesna niewydolność jajników. Wprowadzenie XX kobieta dysgenezja gonad (XX-GD) charakteryzuje się brakiem spontanicznego rozwoju płciowego, pierwotnego braku miesiączki, niedorozwoju macicy i hipogonadyzmu hipogonadotropowego w wyniku gonad pasożytniczych. XX zaburzenia rozwoju płciowego (XX-DSD) są rzadkie (1), a kobiety (46-XX) z izolowaną hipergonadotropową dysgenezją jajników (MIM 233300) stanowią rzadki, genetycznie niejednorodny stan. W ostatnich latach wykazano, że XX-DSD z dysgenezją jajników jest powodowany przez autosomalne recesywne mutacje w genach kodujących receptor hormonu folikulotropowego (FSH), WNT4 (2, 3), R-spondynę (4, 5), PSMC3IP (6), MCM9 (7), MCM8 (8, 9), STAG3 (10) i SYCE1 (11) lub przez połączone z X mutacje recesywne w BMP15 (12, 13). Te i inne badania wskazują, że rozwój jajników jest aktywnym procesem obejmującym szlaki sygnałowe i przesłuch pomiędzy komórkami somatycznymi i komórkami zarodkowymi, a nie po prostu bierny proces rozwijania się w nieobecności SRY, genu określającego jądra na chromosomie Y (14). Niemniej jednak, wytyczenie kaskady sygnalizacyjnej w dalszych etapach, kierujące rozwojem jajników, pozostaje szczątkowe, szczególnie w porównaniu z wiedzą uzyskaną w ciągu ostatnich 25 lat na temat głównych genów determinujących szlak różnicowania płci męskiej (np. SRY, SOX9). Identyfikacja nowych genów leżących u podstaw XX-GD została utrudniona, nawet w erze sekwencjonowania genomowego, przez połączenie znaczącej heterogeniczności genetycznej i niedoboru rodzin z wieloma dotkniętymi chorobą osobnikami. U ludzi morfogeneza jajników jest ściśle związana z oogenezą i folikulogenezą. Oogeneza rozpoczyna się w jajnikach płodowych we wczesnym stadium rozwoju płodowego, kiedy pierwotne komórki rozrodcze stają się oogonia, a następnie, po szybkiej proliferacji mitotycznej, oogonia wchodzi do mejozy, by stać się oocytami. Folliculogeneza rozpoczyna się w drugiej połowie rozwoju płodowego, kiedy oocyty są otoczone osobno płaskimi komórkami pregranulosa. Pęcherzyk jest podstawową jednostką jajnika, w której oocyty są ostatecznie otoczone przez komórki ziarniste i wsparte przez komórki komórki w mezenchymie. Komórki Granulosa, które później stały się komórkami wzgórka, działają jak. Pielęgniarka. komórki i komórki komórki zapewniają niezbędny estrogenowy prekursor, androstendion. Po urodzeniu ludzkie jajniki zawierają około do 2 milionów nie rosnących, preantralnych pęcherzyków, zawierających oocyty zatrzymane w mejozie I. Od dojrzewania do menopauzy FSH promuje dalszą proliferację komórek ziarnistych i rozwój pęcherzyków, a okresowy wzrost hormonu luteinizującego (LH) powoduje owulacja dominującego pęcherzyka, któremu towarzyszy zakończenie mejozy I i zatrzymanie mejozy II do zapłodnienia (15). Mikrośrodowisko pęcherzykowe, które ma kluczowe znaczenie dla oogenezy i owulacji, powstaje w wyniku złożonej komunikacji międzykomórkowej i szlaków sygnałowych. Zaburzenia w dowolnym z tych procesów mogą powodować zaburzenia rozwoju, fizjologii i przeżycia oocytów, co odzwierciedlają geny, o których wiadomo, że są zmutowane w XX-GD. Na przykład, receptor FSH jest wymagany do odpowiedzi komórek ziarnistych na FSH; BMP15, członek TGF-. nadrodzina jest krytyczna dla wielu aspektów folikulogenezy i kompetencji rozwojowej oocytów (przegląd w ref
[hasła pokrewne: zss kolbuszowa dolna, kolbuszowa dolna, redukcja tkanki tłuszczowej dieta ]
[patrz też: instytucje zajmujące się pomocą dla młodzieży z problemami rodzinnymi, niepokój manipulacyjny, wirusowe zapalenie krtani ]