Patologia zależna od androgenów demonstruje miopatyczny wkład w fenotyp choroby Kennedyego w modelu myszy typu knock-in ad 7

Nieprawidłowe czynności spontaniczne i insercyjne zaobserwowano w obu grupach mięśniowych samców AR113Q, na co wskazują pozytywne, skierowane w dół ugięcia, ale nie u samców WT. Każdy podział poziomy jest równy 10 ms. (B) Względne poziomy ekspresji mRNA NT-4 i GDNF w mięśniach kończyn tylnych, określone jak na Figurze 6. Różnice między WT i AR113Q są znaczące przy P <0,05. Na koniec, aby zacząć badać, czy efekty myopatyczne mogą w większym stopniu przyczynić się do fenotypu choroby Kennedy ego, zbadaliśmy ekspresję czynników troficznych w mięśniach, o których wiadomo, że wpływają na przeżycie neuronów motorycznych (48). Stwierdziliśmy, że mięśnie tylnych kończyn od samców AR113Q wyrażały znacząco niższe poziomy mRNA neurotrofiny 4 (NT-4) i glial linii komórkowej a (GDNF) niż mięśnia WT (Figura 7B). Podobny trend zaobserwowano dla ekspresji mRNA IGF-1, chociaż różnice nie osiągnęły istotności statystycznej (nie pokazano). Kastracja chirurgiczna przywróciła ekspresję mRNA NT-4, ale nie GDNF do poziomów WT. Dane te sugerują, że efekty myopatyczne, w których pośredniczy rozszerzony glutaminowy AR, mogą wpływać na przeżycie neuronów ruchowych poprzez zmianę ekspresji czynników neurotroficznych pochodzących z mięśni. Dyskusja Użyliśmy kierowania na geny, aby rozwinąć model myszy Kennedy ego. Te myszy eksprymują humanizowaną postać AR, w której znaczna część regionu kodującego mysiego eksonu jest wymieniana na ludzką sekwencję. Ekspresja docelowego genu Ar znajduje się pod kontrolą endogennych mysich elementów regulatorowych, czego rezultatem są wzorce ekspresji podobne do tych w allelu WT. Myszy zawierające docelowy allel Ar kodujący glutaminę w 21 lub 48 resztach fenotypowo przypominają WT, podczas gdy te wyrażające 113 glutamin modelują układowe i nerwowo-mięśniowe cechy choroby Kennedy ego. Pacjenci z niewydolnością serca AR113Q wykazują atrofię jąder i zmniejszoną płodność, które są przejawem toksyczności powodowanej przez rozszerzony układ glutaminowy (27). Tutaj pokazujemy, że u tych myszy rozwija się zależne od androgenów osłabienie nerwowo-mięśniowe, które przypomina fenotyp przejawiający się u pacjentów z chorobą Kennedy ego. Mięsień szkieletowy kończyny tylnej mężczyzny AR113Q wykazywał zmiany w morfologii i ekspresji genów, co wskazuje zarówno na efekty neurogenne, jak i miopatyczne, podobne do cech mieszanych opisanych w mięśniu choroby Kennedy ego (29, 30). Patologia mięśni, w tym zmiany morfologiczne miowłókien, a także wtrętowe insercje wewnątrzjądrowe AR i ubikwityny, zwiększona ekspresja mRNA receptora miogeniny i podjednostki a receptora acetylocholiny, a elektrofizjologiczne dowody nieprawidłowej aktywności spontanicznej i insercyjnej były widoczne u mężczyzn w ciągu 3-5 miesięcy. W przeciwieństwie do tego patologia rdzenia kręgowego była wykrywalna tylko u zmutowanych samców po 24 miesiącach i charakteryzowała się immunoreaktywnymi inkluzji wewnątrzjądrowych AR. Interpretujemy ten czasowy przebieg patologii, aby wskazać, że choroba początkowo charakteryzuje się efektem miopatycznym w mięśniach szkieletowych połączonym z funkcjonalnym odnerwieniem lub dystoniczną aksonopatią, która jest odzwierciedleniem dysfunkcji neuronu motorycznego. Utrata dolnych neuronów motorycznych i glejoza rdzenia kręgowego są późnymi objawami tego postępującego zaburzenia. Podobnie, transgeniczne mysie modele choroby Kennedy ego wykazały defekty czynnościowe bez wyraźnej patologii rdzenia kręgowego (5, 14), potwierdzając wniosek, że utrata neuronu ruchowego jest późnym objawem choroby Kennedy ego. Składnik miopatyczny procesu chorobowego można łatwo wykryć u samców AR113Q i sugeruje, że patologia mięśnia znacząco przyczynia się do fenotypu. Proponujemy, że nieprzytomna miotonia w mięśniu dźwigacza odbytu / mięśnia bulwiastego wskazuje na zmienioną pobudliwość błony mięśniowej w dolnych drogach moczowych mężczyzn AR113Q i że prowadzi to do funkcjonalnej niedrożności dróg moczowych i śmierci. Podczas gdy podobne, choć mniej wyraźne, wyładowania miotoniczne obserwowano w mięśniach tylnych kończyn u mężczyzn AR113Q, nie wykryliśmy behawioralnych dowodów miotonii w kończynach tych myszy, co sugeruje, że ta zmiana elektrofizjologiczna nie była istotna klinicznie. Myszy AR113Q mają przewód glutaminowy, który jest dłuższy niż u pacjentów z chorobą Kennedyego, gdzie zaobserwowano ekspansję powtórzeń CAG tylko do połowy lat sześćdziesiątych (2). Ponieważ długość powtórzeń CAG koreluje odwrotnie z wiekiem zachorowania i ciężkością choroby (49), dłuższy przewód u samców AR113Q może prowadzić do cięższego fenotypu, który jest widoczny we wczesnym wieku. Patologia mięśni może przyczyniać się do fenotypu choroby Kennedy ego zarówno poprzez autonomiczne, jak i nieautonomiczne mechanizmy komórkowe
[hasła pokrewne: zdrowe odżywianie dzieci, mleko z biedronki wycofane, redukcja tkanki tłuszczowej dieta ]
[podobne: redukcja tkanki tłuszczowej dieta, szkoła rodzenia madalińskiego, mleko z biedronki wycofane ]