PPAR ligandy hamują wzrost guza pierwotnego i przerzuty przez hamowanie angiogenezy ad 8

Interesująco, ten profil hamujący wykazywał tę samą dwufazową odpowiedź, którą zaobserwowano dla hamowania proliferacji komórek śródbłonka i neowaskularyzacji rogówki. Dyskusja Rola PPAR. w nowotworach było szeroko badane. PPAR. Ujawniono, że ligandy wywierają bezpośredni wpływ na komórki nowotworowe. Pokazujemy, że poprzez hamowanie angiogenezy, PPAR. ligandy mogą mieć zastosowanie kliniczne w leczeniu nie tylko pierwotnego wzrostu nowotworu, ale również wzrostu przerzutowego, niezależnie od PPAR z komórki nowotworowej. ekspresja lub bezpośrednie indukowane przez TZD hamowanie proliferacji komórek nowotworowych. Nasze badania proliferacji pokazują, że komórki śródbłonka i guza wykazują in vitro różne wrażliwości na niskie dawki TZD. Antyproliferacyjne działanie komórek śródbłonka po 72 godzinach leczenia 1. 10. M rozyglitazonem jest podobne do tych odnotowanych w komórkach HUVEC i śródbłonka naczyniówki (15, 18). Ponadto, przy niższych stężeniach (0,01 . 0,1 | jM) rozyglitazonu, które odpowiadają zakresowi jego powinowactwa do wiązania PPARy. (30) zaobserwowaliśmy podobne hamowanie komórek śródbłonka po 7 dniach. Te stężenia również aktywują PPAR. w fibroblastach i adipocytach (27). Większość PPAR. markery aktywacyjne zostały zidentyfikowane w adipocytach, takich jak białko wiążące kwasy tłuszczowe adipocytów (aP2) (35); do chwili obecnej żaden z nich nie został opisany dla układu komórek śródbłonka. W konsekwencji zastosowaliśmy PPAR indukowany ligandem. degradacja jako zastępczy marker aktywacji. Te wyniki wskazują, że PPAR. jest aktywowany przez swoje ligandy w komórkach śródbłonka i sugeruje, że hamowanie proliferacji komórek śródbłonka przez TZD może być bezpośrednim wynikiem tej aktywacji. Co ważne, poziomy rozyglitazonu hamujące proliferację śródbłonka są łatwo osiągalne u pacjentów poddawanych standardowemu leczeniu przeciwcukrzycowemu rozyglitazonem (36). Wykazano, że TZD hamują proliferację komórek nowotworowych w sposób niezależny od PPARa. W szkodliwych dla PPARa zarodkowych komórkach macierzystych, TZD (25 | jM) hamuje inicjację translacji przez fosforylację eIF-2. (12). Stężenie rozyglitazonu 5 .M i wyższe prowadziło do fosforylacji eIF-2. w komórkach HUVEC sugerujących, że zahamowanie proliferacji komórek śródbłonka pośredniczyła droga niezależna od PPARy. Jednakże zaobserwowaliśmy, że 0,01-1. M rosiglitazonu, zakres stężenia, przy którym PPAR. był aktywowany, miał najsilniejszy efekt antyproliferacyjny na komórki śródbłonka in vitro. Dlatego aktywność hamująca rozyglitazonu na komórkach śródbłonka jest najprawdopodobniej mediowana przez PPARa, podczas gdy wpływ PPARy zależny od translacji może stać się ważny, gdy stosuje się wyższe stężenia rozyglitazonu. Oprócz bezpośredniego działania na śródbłonek, na angiogenezę guza mogą również wpływać mechanizmy pośrednie. Nasze wyniki pokazały, że TZD zmniejszyły produkcję VEGF przez komórki nowotworowe. Antyangiogeneza może wynikać ze zmniejszenia stymulacji (np. VEGF i bFGF) i / lub wzrostu inhibitorów (np. Trombospondyny) w tkance. Wykazano, że PPAR. aktywacja obniża poziom leptyny i TNF-a, z których oba są czynnikami angiogennymi (30, 37). Inne raporty pokazują, że PPAR. aktywacja zwiększa ekspresję inhibitora angiogenezy maspiny i CD36, receptora antyangiogennej trombospondyny (5, 38, 39). Aktywność antyangiogenna może również pośredniczyć pośrednio w perycytach i makrofagach, które oba eksprymują PPARy. Okazało się ostatnio, że perykity (znane również jako komórki ścienne) występują w znaczących ilościach w naczyniach krwionośnych guza (40). Dlatego PPAR. Ugandy, które hamują proliferację i migrację komórek mięśni gładkich naczyń (30), mogą pośrednio wpływać na przeżycie komórek śródbłonka. Nasze wyniki testów CAM sugerują, że PPAR. ligandy mają efekty niezależne od makrofagów in vivo. Jednak PPAR. Wykazano, że ligandy hamują aktywację i inwazję makrofagów, które są ważnymi modulatorami angiogenezy nowotworu (30, 41-43). Zatem PPAR. Ugandy mogą hamować angiogenezę nowotworu za pomocą mechanizmów pośrednich i bezpośrednich. Niespodziewanie wyższe dawki rozyglitazonu (np. 400 mg / kg / dobę) były mniej antyangiogenne niż niższe dawki (np. 50 mg / kg / dobę). Taki dwufazowy efekt nie jest bezprecedensowy, ponieważ inne inhibitory angiogenezy, takie jak IFN-y, mają mniejszą aktywność antyangiogenną przy wyższych dawkach (20). Ta dwufazowa reakcja wskazuje na ujemną pętlę sprzężenia zwrotnego, która działa przy wyższych dawkach. Jedną z możliwości jest indukowana lekiem degradacja PPARy, która przy dużej dawce może prowadzić do całkowitego wyczerpania, a zatem braku reakcji. Alternatywnie, większe dawki rozyglitazonu mogą indukować szlaki metabolizmu enzymatycznego
[hasła pokrewne: suplementy na wypadanie włosów, sok z buraka właściwości, stężenie alkoholu we krwi kalkulator ]
[hasła pokrewne: krem pod oczy z peptydami, sok z buraka właściwości, redukcja tkanki tłuszczowej dieta ]