PPAR ligandy hamują wzrost guza pierwotnego i przerzuty przez hamowanie angiogenezy ad 9

Wyniki z podawania dwa razy na dobę sugerują, że dawki TZD można jeszcze bardziej obniżyć, aby osiągnąć skuteczność podobną do uzyskiwanej przy codziennym podawaniu. Taki wynik jest zgodny z doniesieniami, że częste niskie dawki chemioterapii mają zwiększoną skuteczność antyangiogenną i że ciągłe podawanie angiostatyny zwiększa supresję nowotworu przy znacznie zmniejszonych dawkach (29, 44, 45). Jest tak prawdopodobnie dlatego, że hamowanie śródbłonka jest bardziej związane z czasem trwania ekspozycji na lek niż z osiągniętym szczytem. Kilka linii komórek nowotworowych, w tym rak pęcherza, piersi i tarczycy, wymaga wyższych dawek (50. 100. M) w celu hamowania proliferacji lub jest względnie odporne na działanie antyproliferacyjne TZD in vitro (5, 8, 10, 11, 46) . Nasze linie nowotworowe były minimalnie hamowane przez rozyglitazon in vitro, ale były drastycznie hamowane in vivo, w zgodzie z doniesieniami, że TZD mają działanie przeciwnowotworowe w nowotworach ujemnych PPARa (12). Nasz efekt przeciwnowotworowy wynikał ze zmniejszenia gęstości naczyń krwionośnych guza i zmniejszenia proliferacji komórek śródbłonka. Co ważne, nie zaobserwowano żadnych oznak różnicowania się komórek nowotworowych lub zmniejszenia proliferacji komórek nowotworowych w leczonych nowotworach. To, wraz z bezpośrednim działaniem na śródbłonek, sugeruje, że obserwowana aktywność przeciwnowotworowa TZD nie zależy wyłącznie od autonomicznej odpowiedzi komórek nowotworowych. W naszych badaniach systemowy PPAR. Terapia ligandem zapobiegała inwazji przerzutowej LLC, zgodnie z doniesieniem, że podawanie TZD hamuje przerzuty nowotworowe tarczycy do wątroby (11). Inwazja naczyniowa obejmuje proteolizę ECM. Ponadto komórki śródbłonka i guza wydzielają inhibitory proteinazy, takie jak TIMP lub inhibitory aktywatorów plazminogenu (PAI), które hamują inwazję guza i angiogenezę (26, 47). Nasze badania wykazują, że rozyglitazon zwiększa hamowanie aktywności MMP w komórkach HUVEC, a inne wykazały, że PPAR. ligandy mogą zwiększać ekspresję PAI-1 w ludzkich komórkach śródbłonka (14, 15). Mechanizm, za pomocą którego PPAR. ligandy, takie jak rozyglitazon, mogą zapobiegać tworzeniu się i progresji choroby przerzutowej obejmują uprzednio opisane działania przeciwdziałające angiogenezie, takie jak hamowanie proliferacji śródbłonka i zmniejszenie wydzielania VEGF, oprócz zwiększania ekspresji negatywnych czynników regulujących inwazję przerzutową, takich jak inhibitory MMP. Nasze badania sugerują, że PPAR. ligandy mogą być użyteczne w leczeniu chorób angiogennych, takich jak rak, ze względu na ich wpływ na śródbłonek. Ponadto, śródbłonek stał się ważnym celem w leczeniu chorób nienowotworowych, takich jak łuszczyca, endometrioza i zapalenie stawów. PPAR. ligandy mogą stanowić nową terapię przeciwangiogenną w reumatoidalnym zapaleniu stawów (48). Co więcej, staje się obecnie oczywiste, że guzy oporne na wiele leków mogą być skutecznie celowane przez chemioterapię antyangiogenną (zwaną również metronomiczną) (29, 45). Jako doustnie podawany lek zatwierdzony przez FDA stosowany u ponad 2 milionów osób z minimalnymi skutkami ubocznymi, rozyglitazon będzie idealnie pasował do stosowania w połączeniu z innymi reżimami przeciwangiogenezowymi i jest bardzo obiecujący do uzupełnienia konwencjonalnych metod leczenia raka. Podziękowania Dziękujemy Carmen Barnes, Diane Bielenberg, Lynn Chang, Michaelowi Fannonowi, Sui Huangowi, Markowi Kieranowi i Wei Wen za sugestie dotyczące przygotowania manuskryptu. Udowodniono doskonałą pomoc techniczną Geraldine Jackson, Andrea Laforme, Marty Olesiak i Ricky Sanchez. Dziękujemy Kristin Gullage za fotografię. Badanie to zostało wsparte sponsorowanym grantem badawczym dla Children s Hospital z Entremed Inc. (Rockville, Maryland, USA). Praca ta była wspierana przez stypendium Europejskiej Organizacji Biologii Molekularnej i przez Fundację Rodziny Kopf (zarówno dla A. Kaipainena), jak i przez grant NIH T32CA09535 (dla D. Panigrahy). Objaśnienia Dipak Panigrahy i Samuel Singer w równym stopniu przyczyniły się do tej pracy. Konflikt interesów: nie zgłoszono konfliktu interesów. Zastosowano niestandardowe skróty: tiazolidynodion (TZD); bydlęcy kapilarny śródbłonkowy (BCE); ludzka komórka śródbłonka żyły pępkowej (HUVEC); Rak płuc Lewisa (LLC); zielone białko fluorescencyjne (GFP); cząsteczka adhezyjna płytki krwi / śródbłonka (PECAM); antygen swoisty dla prostaty (PSA); inhibitor tkankowy metaloproteinazy (TIMP); antygen jądrowy komórki proliferacyjnej (PCNA); pisklęca błona kosmówkowo-omoczniowa (CAM); metaloproteinaza macierzy (MMP).
[hasła pokrewne: krem pod oczy z peptydami, uzasadnienie wydłużenia etapu edukacyjnego, stężenie alkoholu we krwi kalkulator ]
[hasła pokrewne: szkoła rodzenia madalińskiego, mleko z biedronki wycofane, suplementy na wypadanie włosów ]