PPAR ligandy hamują wzrost guza pierwotnego i przerzuty przez hamowanie angiogenezy

Wykazano, że kilka leków zatwierdzonych do różnych wskazań wykazuje działanie antyangiogenne. Nasze badanie koncentruje się na PPAR. ligand rozyglitazon, związek szeroko stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2. Po raz pierwszy dowiemy się, że PPAR. ulega silnej ekspresji w śródbłonku nowotworowym i jest aktywowany przez rozyglitazon w hodowanych komórkach śródbłonka. Ponadto wykazujemy, że rozyglitazon hamuje wzrost guza pierwotnego i przerzuty zarówno poprzez bezpośrednie, jak i pośrednie działanie antyangiogenne. Rozyglitazon hamuje proliferację komórek śródbłonka bydlęcego, ale nie proliferację komórek nowotworowych w niskich dawkach in vitro i zmniejsza wytwarzanie VEGF przez komórki nowotworowe. W naszych badaniach in vivo rozyglitazon hamuje angiogenezę w błonie kosmówki kurczowo-omoczniowej, w rogówce beznaczyniowej oraz w różnych pierwotnych nowotworach. Te wyniki sugerują, że PPAR. ligandy mogą być użyteczne w leczeniu chorób angiogennych, takich jak rak, poprzez hamowanie angiogenezy. Wprowadzenie PPAR. jest aktywowanym ligandem receptorem jądrowym, który ma kluczowe znaczenie w różnych procesach biologicznych, w tym adipogenezie, metabolizmie glukozy i zapaleniu (1). Genetyczny nokaut PPAR. u myszy zaburza końcowe różnicowanie trofoblastów i unaczynienie łożyska, czego skutkiem jest śmierć w zarodkowym dniu 10 (2). PPAR. działa jako ważny regulator komórkowy przez hamowanie wzrostu i / lub wywoływania różnicowania adipocytów, monocytów i komórek nowotworowych, w tym komórek sutka, okrężnicy i liposiarczaka (3-7). PPAR. jest molekularnym celem grupy tiazolidynodionowej (TZD) leków przeciwcukrzycowych, która obejmuje rozyglitazon i troglitazon. Wykazano, że TZD hamują wzrost kilku linii nowotworowych, w tym okrężnicy, piersi i prostaty, in vitro i in vivo (6, 8, 9). Jednakże, TZD wykazują minimalną lub żadną aktywność hamującą w stosunku do innych linii nowotworowych in vitro (5, 8, 10, 11). W rzeczywistości wysokie poziomy PPAR. w komórkach nowotworowych nie zawsze korelują one z hamowaniem wzrostu przez TZD in vitro, co sugeruje, że komórki nowotworowe mogą uzyskać oporność na bezpośrednie efekty TZD (5, 8, 12). Co najważniejsze, TZD mają działanie przeciwnowotworowe w niedojrzałych guzach zarodkowych komórek macierzystych PPAR (12). Razem te odkrycia sugerują, że działanie przeciwnowotworowe PPAR. Ugandy mogą nie być w pełni pośredniczone przez samą komórkę nowotworową. Postawiliśmy hipotezę, że śródbłonek nowotworowy jest potencjalnym celem TZD, ponieważ guz pierwotny i wzrost przerzutowy są zależne od angiogenezy (13). Tę hipotezę potwierdzają obserwacje, że PPAR. jest wyrażany w komórkach śródbłonka i że PPAR. Ligandy mogą hamować ich proliferację indukowaną przez czynniki wzrostu lub powodować ich apoptozę in vitro (14. 17). Ponadto, TZD hamują neowaskularyzację naczyniówki, gdy są podawane do gałki ocznej (18). Co ciekawe, istnieją ostatnie dowody sugerujące, że PPAR. jest zlokalizowany w komórkach śródbłonka nowotworu (19). Jednak rola PPAR. ligandy w angiogenezie nowotworu nie były badane. Poniżej przedstawiamy, po raz pierwszy zgodnie z naszą wiedzą, że PPAR. ulega ekspresji na wysokim poziomie w śródbłonku nowotworowym i może być aktywowany w komórkach śródbłonka przez jego ligandy. Pokazujemy, że PPAR. ligandy, takie jak rozyglitazon, hamują wzrost guza pierwotnego i przerzuty zarówno poprzez bezpośrednie, jak i pośrednie działanie antyangiogenne. Odkrycia te mają znaczenie kliniczne, ponieważ rozyglitazon jest podawanym doustnie, zatwierdzonym przez FDA lekiem, używanym już przez miliony w leczeniu cukrzycy typu 2. Zidentyfikowano również kilka innych inhibitorów angiogenezy w lekach oryginalnie zatwierdzonych do innych wskazań. Należą do nich IFN-y (20), talidomid (21) i celekoksyb (22). Wyniki naszych badań sugerują, że PPAR. ligandy, takie jak rozyglitazon, stanowią dodatek do tej rosnącej klasy leków przeciwangiogennych do leczenia raka. Metody Komórki i odczynniki. Komórki śródbłonka kapilarnego bydła (BCE) utrzymywano zgodnie z opisem (23). Ludzkie komórki śródbłonka żyły pępkowej (HUVECs, VEC Technologies Inc., Rensselaer, New York, USA) hodowano w podłożu do wzrostu komórek śródbłonka naczyń (EGM-2 MV, Clonetics, Walkersville, Maryland, USA). Komórki ludzkiego glejaka (U87), raka gruczołu krokowego (LNCaP), włókniakomięsaka T241, komórki mięśniaka prążkowanokomórkowego człowieka (RMS559) i raka płuc Lewisa (LLC) hodowano w DMEM w inaktywowanym termicznie 10% FBS. Komórki LLC. Zielone białka fluorescencyjne (LLC-GFP) zostały dostarczone przez T. Boehm (Children. S Hospital, Boston, Massachusetts, USA). Ludzkie próbki tkanki tłuszczowej uzyskano za zgodą pacjenta i wszczepiono w postaci kawałków (1 mm3) podskórnie myszom SCID (Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts, USA) zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi Brigham oraz szpitali dla kobiet i dla dzieci (Boston , Massachusetts, USA)
[przypisy: mleko z biedronki wycofane, szkoła rodzenia madalińskiego, wydłużenie etapu edukacyjnego uzasadnienie ]
[hasła pokrewne: sok z buraka właściwości, redukcja tkanki tłuszczowej dieta, szkoła rodzenia madalińskiego ]