Patologia zależna od androgenów demonstruje miopatyczny wkład w fenotyp choroby Kennedyego w modelu myszy typu knock-in ad 8

Pojawiające się dowody w kilku modelach układów chorób neurodegeneracyjnych ujawniły ważny wkład w fenotyp choroby poprzez niezależne od komórek szlaki toksyczności. Niedawne badanie warunkowego mysiego modelu choroby Huntingtona, które nadmiernie eksprymowało zmutowany ekson huntingtyny w pewnych populacjach neuronalnych sugerowało, że patologiczne interakcje komórkowe były krytyczne dla rozwoju korowej neuronalnej patologii (50). Podobne dane uzyskano z badania rodzinnego stwardnienia zanikowego bocznego wynikającego z mutacji w dysmutazie ponadtlenkowej Cu / Zn (SOD1). Wyniki badań w kilku transgenicznych modelach myszy wykazały, że zmutowane białko SOD1 działające w komórkach nienauronalnych jest toksyczne dla neuronów ruchowych (51), w tym mikrogleju (52). Wyniki te pomagają wyjaśnić, dlaczego specyficzna dla neuronu transgeniczna ekspresja zmutowanego SOD1 była niewystarczająca do wywołania degeneracji neuronów ruchowych u myszy (53, 54). Continue reading „Patologia zależna od androgenów demonstruje miopatyczny wkład w fenotyp choroby Kennedyego w modelu myszy typu knock-in ad 8”

Patologia zależna od androgenów demonstruje miopatyczny wkład w fenotyp choroby Kennedyego w modelu myszy typu knock-in

Choroba Kennedy ego, zaburzenie zwyrodnieniowe charakteryzujące się osłabieniem nerwowo-mięśniowym zależnym od androgenu, jest spowodowana ekspansją CAG / glutamina w genie receptora androgenowego (Ar). Opracowaliśmy mysi model choroby Kennedy ego, wykorzystując ukierunkowanie genów do konwersji mysiego receptora androgenowego (AR) na sekwencję ludzką, jednocześnie wprowadzając 113 glutamin. U myszy AR113Q rozwinęła się zależna od długości nerwowo-mięśniowa zależność od długości hormonów i glutaminy, charakteryzująca się wczesnym pojawieniem się miopatycznej i neurogennej patologii mięśni szkieletowych oraz późnym rozwojem neuronalnych inkluzji wewnątrzjądrowych w neuronach kręgowych. Samce AR113Q niespodziewanie zmarły po 2. 4 miesiącach. Continue reading „Patologia zależna od androgenów demonstruje miopatyczny wkład w fenotyp choroby Kennedyego w modelu myszy typu knock-in”

Składnik Lewisa X w ludzkim mleku wiąże DC-SIGN i hamuje transfer HIV-1 do limfocytów T CD4 + cd

W dniu 7 stężenia CA-p24 określono standardowym testem ELISA. Procentowe hamowanie określono w odniesieniu do stężenia CA-p24 odpowiedniego wzbogaconego kontrolnego PBS. Ludzki związek (e) mleka wiąże się z DC-SIGN, zapobiegając w ten sposób przeniesieniu HIV-1 do limfocytów T CD4 +. Aby ustalić, czy hamujący wpływ ludzkiego mleka na transfer wirusowy, w którym pośredniczy Raji-DC-SIGN, był spowodowany interakcją mleka ludzkiego z HIV-1 lub DC-SIGN, przeprowadziliśmy eksperymenty z inkubacją wstępną zarówno komórek Raji-DC-SIGN, jak i HIV. z ludzkim mlekiem. Continue reading „Składnik Lewisa X w ludzkim mleku wiąże DC-SIGN i hamuje transfer HIV-1 do limfocytów T CD4 + cd”

Bcl-2-zależne utlenianie pirogronianowej dehydrogenazy-E2, pierwotnego autoantygenu żółciowej dróg żółciowych, podczas apoptozy czesc 4

Przeciwnie, nie obserwowano cięcia PDC-E2 lub jakiegokolwiek innego autoantygenu PBC w apoptotycznym lizacie NRC (Figura 2, ścieżki 2, 4 i 6). Analiza densytometryczna pasm autoantygenu PBC nie wykazała istotnej różnicy intensywności. Podobnie, nie obserwowano utraty nietkniętego PDC-E2, stosując zawartość surowicy do odstawiania, staurosporyny lub CTL w celu wywołania apoptozy NRC (dane nie przedstawione). Apoptozę indukowano również w komórkach T HSG, HeLa i Jurkat za pomocą naświetlania UV-B, jak również innych bodźców apoptotycznych, jak odnotowano w Methods. We wszystkich przypadkach nie obserwowano utraty nienaruszonego PDC-E2 w lizatach apoptotycznych metodą immunoblottingu (dane nie przedstawione). Continue reading „Bcl-2-zależne utlenianie pirogronianowej dehydrogenazy-E2, pierwotnego autoantygenu żółciowej dróg żółciowych, podczas apoptozy czesc 4”

Homeostaza ciśnienia krwi jest utrzymywana przez P311 TGF- oś ad 6

Ocenialiśmy poziomy P311 w tkance tętniczej odzyskanej od pacjentów z prawidłowym ciśnieniem i nadciśnieniem. Rzeczywiście, zwiększone poziomy mRNA P311 wykryto w tkankach aorty od samców z nadciśnieniem w stosunku do dopasowanych pod względem płci kontroli normotensyjnych. Ponadto, analizy IHC potwierdziły wyższe poziomy białka P311 zarówno w tętnicach, jak i tętniczkach z tkanki nadciśnieniowej w stosunku do normotensyjnej. Chociaż nasze badania wykazały, że podwyższony poziom P311 per se doprowadził do nadciśnienia, możliwe jest, że wysoka ekspresja P311 wykryta w tętnicach pacjentów z nadciśnieniem jest częściowo wynikiem zwiększonego obciążenia mechanicznego, ponieważ we wcześniejszych badaniach stwierdziliśmy, że indukuje napięcie mechaniczne. P311 w embrionalnych komórkach mezenchymalnych (1). Continue reading „Homeostaza ciśnienia krwi jest utrzymywana przez P311 TGF- oś ad 6”

Czynnik VIII, który jest ektopowo ukierunkowany na płytki, jest terapeutyczny w hemofilii A z przeciwciałami hamującymi o wysokim mianie ad 7

To może zapewnić pacjentowi samoreplikującą się pulę komórek macierzystych, która będzie wspierać trwającą przez całe życie ekspresję transgenu FVIII w ich megakariocytach i płytkach krwi. Chroniona uwalniana pula FVIII w płytkach krwi zmniejszyłaby skazę krwotoczną nie tylko u pacjentów z hemofilią A, ale także u osób z przeciwciałami hemofilią A i przeciwciałami FVIII. Podczas gdy ta ostatnia grupa nie była wcześniej uważana za kandydata do terapii genowej FVIII, nasze obecne badania sugerują nowe podejście, które może być korzystne. Metody Konstrukcja wektora. Ludzki cDNA FVIII zastosowany w tym badaniu usunął całą domenę B FVIII i był miłym darem RJ Kaufmana (University of Michigan, Ann Arbor, Michigan, USA). Continue reading „Czynnik VIII, który jest ektopowo ukierunkowany na płytki, jest terapeutyczny w hemofilii A z przeciwciałami hamującymi o wysokim mianie ad 7”

Hamowanie nefropatii cukrzycowej przez peptyd wabika odpowiadający uchwytowi region dla nieprololitycznej aktywacji proreniny ad 8

Komitet Keio University ds. Opieki nad zwierzętami zatwierdził wszystkie protokoły eksperymentalne. W wieku 3 tygodni, pod znieczuleniem pentobarbitalem sodu (50 mg / kg ip), usunęliśmy lewą nerkę ze 100 do 150-gramowych szczurów i podzieliliśmy szczury z heminnizacją na cztery grupy: C, C + HRP, DM i Grupy DM + HRP. Szczury z cukrzycą otrzymywały ip 10 mM buforu cytrynianowego z 65 mg / kg streptozotocyny (Wako Pure Chemical), a szczury z kontrolą bez cukrzycy otrzymywały 10 mM bufor cytrynianowy sam w 4 tygodniu życia. Co 28 dni zmieniliśmy wszczepioną podskórnie minipompę osmotyczną (model 2004, do użytku 28-dniowego, pompy osmotyczne Alzet) zawierającą sól fizjologiczną lub HRP (0,1 mg / kg), i pozbawiliśmy głowy sześć szczurów po 12, 20 i 28 tygodniach wiek, aby uzyskać krew i prawą nerkę każdego zwierzęcia. Continue reading „Hamowanie nefropatii cukrzycowej przez peptyd wabika odpowiadający uchwytowi region dla nieprololitycznej aktywacji proreniny ad 8”

Hamowanie nefropatii cukrzycowej przez peptyd wabika odpowiadający uchwytowi region dla nieprololitycznej aktywacji proreniny

Odkryliśmy, że gdy specyficzne dla miejsca wiążące białko wchodzi w interakcję z uchwytem. region prosegmentu proreninowego, cząsteczka proreniny ulega konformacyjnej zmianie w swoim stanie aktywności enzymatycznej. Ta niebiałkowa aktywacja jest całkowicie zablokowana przez peptyd wabikowy ze strukturą regionu uchwytu, który kompetycyjnie wiąże się z takim białkiem wiążącym. Biorąc pod uwagę zwiększoną ilość proreniny w osoczu w cukrzycy, zbadaliśmy hipotezę, że niebiałkowa aktywacja proreniny odgrywa znaczącą rolę w uszkodzeniu narządu cukrzycowego. Szczury z cukrzycą indukowane streptozotocyną traktowano podskórnie podaniem peptydu regionu uchwytu. Continue reading „Hamowanie nefropatii cukrzycowej przez peptyd wabika odpowiadający uchwytowi region dla nieprololitycznej aktywacji proreniny”

PPAR ligandy hamują wzrost guza pierwotnego i przerzuty przez hamowanie angiogenezy cd

Po 24 godzinach komórki głodzono przez 12 godzin w 0,5% FBS. Komórki traktowano TZD rozpuszczonymi w 0,1% DMSO. Pożywkę zmieniono w dniach 3 i 5. Komórki zliczono z licznikiem cząstek w dniach 3 i 7. Testy z użyciem kurzowo-kosmówkowej błonki (CAM) przeprowadzono w trzech oddzielnych eksperymentach, jak opisano (23). Continue reading „PPAR ligandy hamują wzrost guza pierwotnego i przerzuty przez hamowanie angiogenezy cd”

CEACAM6 działa jako receptor adherentno-inwazyjnych E. coli, wspomagając kolonię błony śluzowej jelita cienkiego w chorobie Leśniowskiego-Crohna czesc 4

Hamowanie adhezji LF82 przy użyciu przeciwciał anty-CEACAM6 obserwowano dla wszystkich 4 próbek od poszczególnych pacjentów z CD (Figura 3D). Badanie mikroskopowe konfokalne komórek HeLa transfekowanych klonowanym ludzkim cDNA CEACAM6 wykazało, że bakterie AIEC LF82 przylegały preferencyjnie do komórek HeLa eksprymujących wysoki poziom CEACAM6 (Figura 3E). Ta adhezja może być zablokowana w obecności d-mannozy i nie obserwowano adhezji z niepołączonymi mutantami LF82 (dane nie pokazane). Podsumowując, dane te jasno pokazują, że adhezja szczepu LF82 E. coli do błony śluzowej jelita krętego u pacjentów CD obejmuje wiązanie pili typu z zakotwiczonym w GPI receptorem CEACAM6 wyrażanym na stronie wierzchołkowej komórek nabłonka jelita krętego. Continue reading „CEACAM6 działa jako receptor adherentno-inwazyjnych E. coli, wspomagając kolonię błony śluzowej jelita cienkiego w chorobie Leśniowskiego-Crohna czesc 4”