Wywołany przez czujnik IFN typ I IFN zapobiega cukrzycy wywołanej przez wirus komórek tropikalnych u myszy ad 6

Tak więc, w której pośredniczy TLR3 kontrola zakażenia EMCV-D i cukrzycy może obejmować DC i być może inne komórki szpiku TLR3 +, które znajdują się w wyspach lub infiltrują wysepki podczas infekcji. Dodatkowo, TLR3 może działać w układowych DC i makrofagach, kontrolując globalne miana wirusa i przebieg infekcji. Odpowiedzi IFN-I na EMCV-D indukowane przez MDA5 i TLR3 są różne pod względem amplitudy i kinetyki. Niepotrzebne role TLR3 i MDA5 w kontrolowaniu zakażenia EMCV-D. komórki skłoniły nas do oceny ich względnego wpływu na odpowiedzi IFN-I na EMCV-D. Zauważyliśmy, że Tlr3. /. myszy miały wyższe miana wirusa w trzustce w porównaniu z WT lub Mda5. /. myszy we wczesnych punktach czasowych PI (patrz Figura 3C), podczas gdy Mda5. /. u myszy rozwinęły się wyższe miana wirusa niż WT lub Tlr3a /. myszy w późniejszych punktach czasowych (patrz Figura 3C). Na tej podstawie postawiliśmy hipotezę, że TLR3 i MDA5 zapobiegają cukrzycy indukowanej EMCV-D poprzez indukowanie IFN-I w różnych punktach czasowych po infekcji. Aby to ocenić, zmierzyliśmy IFN-I w surowicy zainfekowanych myszy przy użyciu czułego i zwalidowanego testu biologicznego. W szczególności, poziomy IFN-I zostały zmniejszone (10-krotnie, P <0,01) w Mda5. /. w porównaniu z myszami WT 24 godziny po zakażeniu; resztkowa ogólnoustrojowa odpowiedź IFN-I w Mda5. /. myszy były zależne od TLR3, ponieważ nie wykryto IFN-I w surowicy myszy DKO (Figura 6A). W związku z tym ilościowy wpływ MDA5 i TLR3 na akumulację IFN-I w surowicy jest wyraźny, a MDA5 odpowiada za większość. MDA5 i TLR3 również przyczyniły się w różny sposób do kinetyki odpowiedzi IFN-I. IFN-I wykryto już w 15 godzin po zakażeniu EMCV-D w surowicy WT i Mda5. /. myszy, podczas gdy wykryto je dopiero później w Tlr3. /. myszy. Wnioskujemy, że TLR3 i MDA5 indukują odpowiedzi IFN-I o różnej amplitudzie i kinetyce, które są niezbędne do ochrony trzustki wewnątrzwydzielniczej przed zakażeniem EMCV-D. Rycina 6MDA5 i TLR3 indukują odpowiedzi typu I IFN, które różnią się czasem i wielkością. (A) Próbki surowicy od myszy WT, Mda5a / a, Tlr3a / a i DKO zebrano w określonych punktach czasowych po zakażeniu EMCV-D i oceniono pod kątem produkcji IFN typu I w teście biologicznym (n = 6 próbek na punkt czasowy w dwóch egzemplarzach, wyniki z 3 niezależnych eksperymentów). Irf3. /. (n = 8; 2 niezależne eksperymenty) i Ifnb. /. (n = 6) myszy zakażono EMCV-D i monitorowano pod kątem poziomów glukozy we krwi (B) i przeżywalności (C). Chimery BM z Irf3. /. lub Ifnb. /. BM do gospodarzy WT (n = 6 dla każdego) zakażono EMCV-D i monitorowano pod kątem (D) stężenia glukozy we krwi i (E) przeżycia. Istotność statystyczną obliczono za pomocą testu dwustronnego dla ucznia i pokazano następująco: * P <0,05; ** P <0,01; *** P <0,001. The TLR3. IRF3. IFN-. oś w komórkach hematopoetycznych zapobiega cukrzycy indukowanej EMCV-D .. Sygnały mediowane przez TLR3 aktywują czynnik transkrypcyjny IRF-3, który wiąże IFN-y. promotor i indukuje IFN-y produkcja i wydzielanie (55). Jeśli wczesny IFN-. produkcja indukowana przez TLR3 jest konieczna, aby zapobiec cukrzycy indukowanej EMCV-D, myszom z niedoborem IRF-3 lub IFN-a również powinien rozwinąć się cukrzyca po zakażeniu EMCV-D. Aby to sprawdzić, zainfekowaliśmy Irf3. /. i Ifnb. /. myszy z EMCV-D i zmierzonymi poziomami glukozy we krwi. Warto zauważyć, że zarówno Irf3. /. i Ifnb. /. u myszy rozwinęła się hiperglikemia po infekcji (Figura 6B). Jednak oba szczepy myszy z niedoborem były bardziej wrażliwe na EMCV-D i zmarły wcześniej niż Tlr3a /. myszy (Figura 6C), najprawdopodobniej z powodu globalnej wady IRF-3 lub IFN-a osłabia dodatkowe szlaki antywirusowe niż te wywoływane przez sam TLR3. Ponieważ TLR3 musi być wyrażany w przedziale krwiotwórczym w celu ochrony przed cukrzycą indukowaną EMCV-D, postawiliśmy hipotezę, że defekt IRF-3 i IFN-a ograniczone do przedziału krwiotwórczego powinno wystarczyć do wywołania cukrzycy. Aby to przetestować, stworzyliśmy chimery Irf3. / WT i Ifnb. / WT BM, które następnie zainfekowano EMCV-D. Obie chimery rozwinęły hiperglikemię po infekcji i miały łagodny defekt przeżycia analogiczny do chimer Tlr3a / WT BM (Figura 6, D i E). Dane te silnie potwierdzają hipotezę, że wczesny IFN-y wytwarzanie przez komórki krwiotwórcze przez oś sygnalizacyjną TLR3. IRF-3 ma kluczowe znaczenie dla ochrony przed cukrzycą indukowaną EMCV-D .. Zakażenie EMCV-D w Tlr3. /. Myszy są związane z. apoptoza komórek i naciek mieloidalny. T1D jest często powodowane przez autoimmunologiczne niszczenie wysepek trzustkowych przez autoreaktywne limfocyty T. EMCV-D. Cukrzyca indukowana w Tlr3. /. jednak myszy nie wydawały się powodować znaczącej infiltracji wysp trzustkowych po zakażeniu (dane nie pokazane), co zmniejsza prawdopodobieństwo zaangażowania mechanizmu autoimmunologicznego. [więcej w: wydłużenie etapu edukacyjnego uzasadnienie, kalendarz triathlon 2015, mleko z biedronki wycofane ] [więcej w: sok z buraka właściwości, redukcja tkanki tłuszczowej dieta, szkoła rodzenia madalińskiego ]