Wywołany przez czujnik IFN typ I IFN zapobiega cukrzycy wywołanej przez wirus komórek tropikalnych u myszy ad 7

We wczesnych punktach czasowych, wysepki trzustkowe Tlr3. /. myszy wykazywały wyraźne wybarwianie na antygen wirusowy w porównaniu z myszami WT, potwierdzającymi wirusowe dane miana (Figura 3D). Dodatkowo wysepki z zainfekowanego Tlr3. /. myszy wykazały wyraźną apoptozę i silny naciek komórek mieloidalnych, co oceniono przez barwienie odpowiednio aktywowanej kaspazy-3 i markera szpikowego Iba-1 (Figura 7, A i B). Te komórki mieloidalne mogą być makrofagami, które fagocytują zainfekowane wirusem komórki apoptotyczne. Dla porównania, myszy WT wykazywały ograniczoną akumulację komórek mieloidalnych wokół, ale nie w wysepkach trzustkowych. Rozległa replikacja wirusa i apoptoza w wyspach trzustkowych Tlr3. /. myszy sugerują, że w tym modelu cukrzyca jest spowodowana brakiem kontroli lokalnej infekcji EMCV-D. Wniosek ten jest zgodny z wcześniejszymi doniesieniami wykazującymi, że cukrzyca indukowana EMCV u wrażliwych szczepów myszy jest spowodowana bezpośrednią. uszkodzenie komórek (25). Analogicznie, przejściowa hiperglikemia obserwowana w Mda5 + /. myszy prawdopodobnie wynika z suboptymalnej kontroli zakażenia EMCV-D, powodując ograniczone uszkodzenia. komórki. Figura 7 Cukrzyca indukowanaEMCV-Dy w Tlr3a /. myszy charakteryzuje się infekcją wyspową, apoptozą i naciekiem komórek szpikowych. Próbki tkanki trzustki z WT lub Tlr3a /. myszy zebrano w dniach 0, 2, 4 lub 7 PI jak wskazano, utrwalono w formalinie i zatopiono w parafinie. (A) Skrawki przekierowano za pomocą anty-EMCVpol (brązowy) i anty-synaptophysin (czerwony) (górny lewy panel); aktywna kaspaza-3 (brązowa) i anty-synfolizyna (niebieska) (górny prawy panel); anty-Iba-1 (brązowy) i anty-synaptophysin (niebieski) z wstawką barwioną H & E (dolny lewy panel); lub anty-EMCVpol (brązowy) i anty-Iba-1 (czerwony) (prawy dolny panel) (lewe panele: oryginalne powiększenie, × 200, paski skali: 100 mikronów, prawe panele: oryginalne powiększenie, × 400, paski skali: 50 mikron). Zgodnie z morfologią, komórki Iba-1 + odpowiadają dużym komórkom z nieregularnymi jądrami przypominającymi makrofagi (A, wstawka dolnego lewego panelu). Jak wykazano przez podwójną immunohistochemię, te wysepki zawierają liczne komórki apoptotyczne i komórki Iba1 +, które reagują z przeciwciałami przeciw EMCVpol. (B) Aby zwizualizować nacieki komórek mieloidalnych, sekcje od WT i Tlr3. /. trzustka była wybarwiona anty-Iba-1 (oryginalne powiększenie, x 200; pręty skali: 100 mikronów). W trzustce WT komórki Iba-1 + znajdują się na obrzeżach wysepek, podczas gdy w komórkach Tlr3 (3 / Ib-I + infiltrują wysepkę. Dyskusja Badanie to pokazuje, że TLR3 jest niezbędnym składnikiem w obronie przed cukrzycą wywołaną wirusem w modelu EMCV-D. MDA5 również chroni. komórki z wirusa, ponieważ brak allela wystarcza do spowodowania przejściowej hiperglikemii. Rola in vivo TLR3 w obronie gospodarza przeciwko EMCV-D była kontrowersyjna. Chociaż wstępne badania nie wykryły żadnej roli TLR3 w obronie EMCV (47), nowsze eksperymenty ujawniły, że TLR3 przyczynia się do odpowiedzi antywirusowej przeciwko EMCV (49). Tutaj wykazaliśmy, że TLR3 chroni przed zakażeniem EMCV-D, ale jego wpływ jest różny w różnych narządach. TLR3 odgrywa podrzędną rolę w porównaniu z MDA5 w kontrolowaniu infekcji i choroby serca przez EMCV-D. Jednak TLR3 jest niezbędna i nie ma znaczenia w obronie trzustki. komórki, a także przyczynia się do MDA5 w ograniczaniu rozprzestrzeniania EMCV-D do zewnątrzwydzielniczej trzustki. TLR3 i MDA5 różniły się pod względem wielkości i czasu odpowiedzi IFN-I, które wywołały. Potwierdziliśmy, że MDA5 indukuje większość odpowiedzi układowej IFN-I po zakażeniu EMCV-D. Zmniejszona wielkość odpowiedzi IFN-I w Mda5. /. myszy wyjaśniają wady przeżycia, podczas gdy Tlr3. /. myszy wykazywały stosunkowo łagodny defekt. Niemniej jednak stwierdziliśmy, że TLR3 pośredniczy w odpowiedzi układowej IFN-I we wczesnych punktach czasowych. Opóźniona kinetyka odpowiedzi IFN-I w Tlr3a /. myszy są wystarczające, aby osłabić kontrolę infekcji wirusowej w trzustkowej gruczole dokrewnym, powodując cukrzycę. Wreszcie, TLR3 i MDA5 działały w różnych komórkach w celu kontrolowania zakażenia EMCV-D. Badania rekonstrukcji BM wykazały, że MDA5 i TLR3 działają preferencyjnie odpowiednio w zrębach stromalnych i hematopoetycznych, w celu kontrolowania zakażenia EMCV. MDA5 może bezpośrednio działać w wysepkach, gdzie jest szeroko eksprymowany i jest dodatkowo indukowany przez IFN-I. TLR3 może działać w komórkach szpikowych, które są obecne w wysepkach, jak również w DC śledziony i innych narządach, które kontrolują globalne miana wirusa. Przez dziesięciolecia badania kliniczne i modele eksperymentalne wskazywały na infekcje wirusowe i odpowiedź gospodarza typu I IFN w patogenezie T1D (30, 33)
[przypisy: zdrowe odżywianie dzieci, kolbuszowa dolna, narodowy fundusz zdrowia w łodzi ]
[hasła pokrewne: mleko z biedronki wycofane, suplementy na wypadanie włosów, zst kolbuszowa ]