Wywołany przez czujnik IFN typ I IFN zapobiega cukrzycy wywołanej przez wirus komórek tropikalnych u myszy ad

EMCV-D ma preferencyjny tropizm dla trzustki. komórki i może indukować cukrzycę u selektywnych szczepów myszy, takich jak DBA / 2 (45, 46), a także wywoływać zapalenie mięśnia sercowego. Względne role MDA5 i TLR3 w zakażeniu EMCV są dość kontrowersyjne. Wstępne badania wykazały, że MDA5 jest niezbędny do ochrony przed letalnym zakażeniem EMCV, podczas gdy TLR3 był zbędny (47, 48); jednak kolejne badanie sugerowało, że TLR3 zapewnia ochronę przed zapaleniem mięśnia sercowego wywołanego EMCV (49). Przeanalizowaliśmy zakażenie EMCV-D w Mda5 (3 (3, Tlr3 (3/3, i Mda 5 (3/3 Tlr 3 (3). myszy z podwójnym nokautem (DKO) i odkrył, że zakażenie EMCV-D powodowało cukrzycę głównie w Tlr3. /. myszy. Z powodu cukrzycy. uszkodzenie komórek indukowane bezpośrednio przez wirus, a nie autoimmunologiczne komórki T; Tlr3. /. komórki hematopoetyczne nie wywołały wczesnego IFN-y odpowiedź wystarczająco ograniczona. infekcja komórek. Zakażenie EMCV-D powodowało przejściową hiperglikemię w Mda5 + /. myszy, chociaż jawna cukrzyca nie była obserwowana w Mda5. /. myszy, najprawdopodobniej dlatego, że u tych myszy rozwinęła się ciężka patologia serca, która spowodowała przedwczesną śmierć. Tak więc, nasze dane sugerują, że MDA5 i TLR3 nie są z natury diabetogenne, ale raczej mogą pozytywnie lub negatywnie wpływać na sekwencję patologicznych zdarzeń, które kumulują się w cukrzycy. W cukrzycy autoimmunologicznej niewłaściwe zaangażowanie czujników dsRNA i nadmierne uwalnianie IFN-I może wyzwalać ukryte autoreaktywne komórki T. Natomiast podczas infekcji. wirus komórek tropików, osłabiona aktywność TLR3 i MDA5 powoduje stępioną odpowiedź IFN-I, niekontrolowaną replikację wirusa i bezpośrednie. uszkodzenie komórki, które może prowadzić do cukrzycy, jeśli zniszczona zostanie wystarczająca ilość komórek. Wyniki Zarówno MDA5, jak i TLR3 przyczyniają się do przeżycia z zakażenia EMCV-D. Aby ocenić role MDA5 i TLR3 w odpowiedzi na EMCV-D, zainfekowaliśmy WT, Mda5. / ., Tlr3. /. I Mda5. /. × Tlr3. /. (DKO), wszystkie na tle C57BL / 6, z 1000 PFU przez drogę ip. Podobnie jak w poprzednich doniesieniach, myszy WT C57BL / 6 przeżyły infekcję EMCV-D, podczas gdy Mda5. /. myszy były wysoce wrażliwe i zmarły w dniu 5 po zakażeniu (PI) (P <0,001, n = 20; Figura 1). Tlr3. /. myszy były również bardziej wrażliwe na EMCV-D niż myszy WT (P <0,001, n = 20), ale mniej niż Mda5. /. myszy, umierając średnio w dniu 22 PI, przy czym niektóre myszy (~ 30%) przeżyły infekcję. Eksperymenty z myszami DKO potwierdziły ochronną rolę TLR3; Myszy DKO były bardziej wrażliwe na EMCV-D niż Mda5. /. myszy, ponieważ wszystkie one zmarły w dniu 2 PI (P <0,001, n = 20, Figura 1) lub w dniu 3 PI z wyjątkowo niską dawką inokulacyjną (1 PFU / mysz, dane nie przedstawione). Wyniki te pokazują, że zarówno MDA5, jak i TLR3 przyczyniają się do kontrolowania zakażenia EMCV-D in vivo, przy czym dominującą rolę odgrywa MDA5. Rysunek Zarówno MDA5, jak i TLR3 chronią przed zakażeniem EMCV-D. Myszy WT, Mda5a / P, Tlr3a / a i DKO zakażono 103 PFU EMCV-D ip i monitorowano przeżycie (n = 20) w 2 niezależnych doświadczeniach. Myszy WT przeżyły infekcję, Mda5. /. myszy uległy w dniu 5, Tlr3. /. uległy w dniu 22 z 30% przeżywającym zakażeniem, a myszy DKO uległy w dniu 2. Infekcja Mda5. /. i Tlr3. /. myszy z EMCV-D powoduje różne stopnie patologii serca. Wcześniejsze badania wskazywały na MDA5 (47) i TLR3 (49) w ochronie przed wirusowym zapaleniem mięśnia sercowego wywołanym EMCV przy użyciu różnych szczepów EMCV. Aby przetestować względny udział MDA5 i TLR3 w ochronie serca przed EMCV-D, zmierzono poziomy troponiny w surowicy, które odzwierciedlają wielkość uszkodzenia mięśnia sercowego u myszy WT, Mda5 (3 (3, 3, Tlr3 (3 / i DKO po infekcja. Podobne do poprzednich ustaleń (47), Mda5. /. myszy miały znacznie podwyższone poziomy troponiny do dnia 4 w porównaniu z myszami WT (P <0,01, n = 6) (Figura 2A). Odpowiednio, serca Mda5. /. myszy wykazywały wyższe miana EMCV-D (30-krotnie, P <0,05), powszechną immunoreaktywność względem antygenu EMCV-D (EMCVpol) i wczesną infiltrację zapalną (Figura 2, Bd). Tlr3. /. myszy wykazywały umiarkowaną infekcję w porównaniu z Mda5. /. myszy. Poziomy troponiny w Tlr3. /. myszy nie różniły się znacząco od tych w zwierzętach WT w czasie, chociaż w dniu 7 mały podzbiór Tlr3. /. zwierzęta wykazały zwiększone poziomy troponiny. Wirusowe miana w sercu były tylko nieznacznie wyższe w Tlr3. /. myszy niż u myszy WT we wszystkich punktach czasowych. Antygen EMCV był ograniczony do kilku ognisk, a skromny naciek komórek zapalnych był widoczny w 7 dniu, podobnie jak zwierzęta WT. Udział TLR3 w odpowiedzi przeciwwirusowej przeciwko EMCV-D w sercu był również widoczny u myszy DKO. Wcześniejszy wzrost poziomu troponiny, wyższy poziom replikacji wirusa w sercu i szersze rozprzestrzenianie się antygenu EMCV obserwowano w porównaniu z Mda5 (3). myszy [podobne: narodowy fundusz zdrowia w łodzi, krem pod oczy z peptydami, niepokój manipulacyjny ] [hasła pokrewne: instytucje zajmujące się pomocą dla młodzieży z problemami rodzinnymi, niepokój manipulacyjny, wirusowe zapalenie krtani ]