Wywołany przez czujnik IFN typ I IFN zapobiega cukrzycy wywołanej przez wirus komórek tropikalnych u myszy

Infekcje wirusowe powiązano z początkiem cukrzycy typu I (T1D), a wirusy postulowano wywoływanie choroby bezpośrednio przez powodowanie. Uszkodzenie komórek i późniejsze uwolnienie autoantygenów i pośrednio poprzez odpowiedź interferonu typu I (IFN-I) wywołaną przez wirus. Zgodnie z tym, oporność na T1D jest związana z polimorfizmami, które upośledzają funkcję genu 5-zależnego od różnicowania czerniaka (MDA5), czujnika wirusowego RNA, który wywołuje odpowiedzi IFN-I. W modelach zwierzęcych wyzwalanie innego czujnika wirusowego, TLR3, wiązało się z cukrzycą. W tym przypadku stwierdziliśmy, że MDA5 i TLR3 są wymagane do zapobiegania cukrzycy u myszy zakażonych wirusem zapalenia mózgu i mięśnia sercowego szczepem D (EMCV-D), który ma tropizm do wytwarzania insuliny. komórki trzustki. Infekcja Tlr3. /. myszy spowodowały cukrzycę z powodu zaburzeń odpowiedzi IFN-I i wywołanych wirusem. uszkodzenie komórek, a nie autoimmunizacja zależna od limfocytów T. Myszy, którym brakowało tylko kopii Mda5, rozwinęły przejściową hiperglikemię, gdy były zakażone EMCV-D, podczas gdy homozygotyczne Mda5. /. u myszy rozwinęła się ciężka patologia serca. TLR3 i MDA5 kontrolowały zakażenie EMCV-D i cukrzycę, działając odpowiednio w komórkach krwiotwórczych i zrębowych, indukując odpowiedzi IFN-I w kinetycznie różnych punktach czasowych. W związku z tym dochodzimy do wniosku, że optymalne funkcjonowanie czujników wirusowych i szybka odpowiedź IFN-I są wymagane, aby zapobiegać cukrzycy, gdy jest spowodowana wirusem, który infekuje i uszkadza. komórki trzustki. Wprowadzenie Wrodzone odpowiedzi na wirusy zależą od czujników rozpoznawania patogenu, które wykrywają produkty wirusowe i wyzwalają wydzielanie interferonów typu I (IFN-I), tj. IFN-y. i IFN-y (1. 4). Dwa typy czujników wykrywają dwuniciowy (ds) RNA wytworzony podczas infekcji wirusami RNA: endosomalny TLR-3 i cytoplazmatyczne receptory genu indukowalnego kwasem retinowym typu I-podobnego (RIG-Ip) (RLR). TLR3 wykrywa dsRNA, które docierają do przedziału endosomalnego po fagocytozie komórek zakażonych wirusem lub szczątków apoptotycznych. RLR obejmują 2 helikazy indukowalne przez IFN, gen 5 związany z melanowcem (MDA5) i RIG-I, które wykrywają produkty pośrednie dsRNA, które są generowane w cytoplazmie podczas replikacji wirusa. MDA5 specjalizuje się w wykrywaniu pikornawirusów, podczas gdy RIG-I wykrywa wiele innych wirusów RNA (5). Te specyficzności wirusowe zależą od zdolności MDA5 i RIG-I do rozpoznawania cząsteczek dsRNA o różnych długościach, strukturach i 5. czapki (6. 9). TLR3 przenosi swój sygnał wewnątrzkomórkowy przez białko adaptorowe zawierające domenę receptorową Toll / IL-1 zawierającą IFN-y indukujący adapter. (TRIF), który aktywuje czynnik transkrypcyjny IFN czynnik regulator-3 (IRF-3) i indukuje IFN-y produkcja (1. 4). Sygnały RIG-I i MDA5 przez inny adapter, IFN-y stymulator-1 (IPS-1), który aktywuje IRF-3 i IRF-7, indukując zarówno IFN-y i IFN-y produkcja. Trzeci RLR, laboratorium genetyki i fizjologii-2 (LGP2), wykrywa dsRNA, ale nie posiada domen sygnalizacyjnych i uważa się, że reguluje MDA5 i RIG-I (10. 12). IFN-I indukuje stan antywirusowy w niezainfekowanych komórkach i promuje apoptozę zainfekowanych komórek, ograniczając rozprzestrzenianie wirusa (13). Ponadto, IFN-I ma niezależne działanie immunomodulujące i pomaga w or- ganizacji odpowiedzi komórek NK, T i B, które ułatwiają klirens wirusa (13-15). Cukrzyca typu I (T1D) jest chorobą autoimmunologiczną, która jest głównie spowodowana selektywnym niszczeniem wysepek. komórki endokrynnej trzustki przez autoreaktywne komórki T (16, 17). Predysponujące czynniki genetyczne, w szczególności polimorfizmy MHC klasy II, odgrywają dominującą rolę w patogenezie T1D. Jednak badania kliniczne (18-22) i eksperymentalne (23-25) sugerują, że infekcje wirusowe mogą również przyczyniać się do T1D, w szczególności infekcji przez członków rodziny wirusów RNA enterowirusa. Wirusy te mogą indukować T1D bezpośrednio powodując. uszkodzenie komórek i późniejsze uwolnienie autoantygenów, które wyzwalają autoreaktywne komórki T (26. 29). Paradoksalnie, odpowiedź gospodarza IFN-I może mieć szkodliwe działanie, gdy aktywuje istniejące autoreaktywne komórki T, które uniknęły selekcji grasicy (30. 33). Odpowiednio, syntetyczny analog wirusowego dsRNA, poli (I: C), wytrąca cukrzycę w modelach myszy i szczura, działając częściowo poprzez TLR3 (34. 40). Zgodnie z tym, badania genetyczne wykazały ostatnio, że oporność na T1D jest związana z polimorfizmami w MDA5, które zmniejszają odpowiedź IFN-I na dsRNA (41. 44). Podsumowując, badania te stwarzają zagadkę: przez wywoływanie odpowiedzi IFN-I, czujniki dsRNA mogą ograniczać efekt cytopatyczny. wirusy komórkowe i zwrotne, ale mogą również wytrącać T1D przez promowanie indukowanej IFN-Ip autoimmunizacji. Dokonaliśmy oceny wkładu MDA5 i TLR3 w odpowiedź gospodarza na zakażenie wirusem i rozwój cukrzycy za pomocą szczepu D wirusa DCE (EMCV-D) wirusa zapalenia mózgu i rdzenia
[przypisy: zst kolbuszowa, wirusowe zapalenie krtani, sok z buraka właściwości ]
[patrz też: wydłużenie etapu edukacyjnego uzasadnienie, uzasadnienie wydłużenia etapu edukacyjnego, zss kolbuszowa dolna ]